La crioglobulinemia: cause, sintomi e trattamenti

La CM o crioglobulinemia mista è una malattia rara multisistemica, cioè che colpisce diversi organi contemporaneamente, caratterizzata dalla presenza di immunocomplessi crioprecipitabili circolanti nel siero sanguigno che provoca una grave infiammazione dei vasi sanguigni di piccole e medie dimensioni. Si manifesta clinicamente con una triade caratteristica comprendente porpora, debolezza e artralgia.

Tipi di crioglobulinemia e sua diffusione

La crioglobulinemia mista è dunque una vasculite sistemica, cioè una infiammazione diffusa dei piccoli vasi sanguigni, causata dalla presenza di agglomerati di particolari anticorpi circolanti che si chiamano crioglobuline, poiché poste ad una temperatura inferiore ai 37°C formano degli aggregati. Viene definita mista perché questi anticorpi non sono tutti uguali, ma appartengono a due classi differenti, le IgG, che sono quelle con proprietà precipitanti, e le IgM, ad attività reumatoide.
In oltre il 90% dei casi è causata da un’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV), anche con funzione epatica (transaminasi, ecc.) normale. Più raramente la crioglobulinemia mista si associa ad altre malattie autoimmuni, come le connettiviti, e a processi infettivi. In meno del 5% dei casi non è possibile individuare una causa e allora si parla di crioglobulinemia mista “essenziale”.
È considerata una malattia rara ed è più comune nel Sud rispetto al Nord dell’Europa o al Nord America. La prevalenza della CM “essenziale” è stata stimata in circa 1/100.000 (con un rapporto femmina-maschio di 3:1); tuttavia questo termine al momento viene usato solo per indicare una minoranza dei pazienti con CM.

Quali sono i sintomi della crioglobulinemia mista?

Nel 90% dei casi la crioglobulinemia mista è del tutto asintomatica. Nel restante 10% invece gli agglomerati causano l’infiammazione dei piccoli vasi sanguigni (vasculite), presenti in tutti gli organi, con un danno ai tessuti che si manifesta con una serie di sintomi, generalmente non gravi: porpora, dolori articolari e stanchezza sono i sintomi più frequenti, ma ne esistono anche altri.
La porpora (96% dei casi) è la più tipica delle manifestazioni cliniche della crioglobulinemia mista, si presenta con piccole macchie rosso vivo (di solito del diametro di alcuni millimetri), più frequentemente alle gambe, più raramente alle cosce, ai glutei o al tronco, ed è spesso palpabile (cioè rilevata rispetto al piano cutaneo). Le macchie della porpora non si attenuano se vengono compresse con un dito. Tipicamente la porpora crioglobulinemica è intermittente; le lesioni purpuriche regrediscono spontaneamente nell’arco di giorni o settimane, lasciando nelle forme più datate una colorazione brunastra (ocracea) della pelle con distribuzione detta a calzino.
La neuropatia periferica (80% dei casi) è un danno ai nervi che determina sintomi (formicolio, sensazione dolorosa, riduzione della sensibilità, riduzione della forza muscolare) limitati ad alcune zone del corpo (es. gambe o braccia). È anche frequente l’interessamento vasculitico del sistema nervoso centrale, che può determinare in maniera insidiosa deficit funzionali di tipo cognitivo

Artralgie (70% dei casi)
Astenia o stanchezza (70% dei casi)
Nefropatia (nel 30% dei casi): gli immunocomplessi circolanti possono portare a glomerulonfrite (cioè infiammazione del glomerulo renale) o sindrome nefrosica, che possono peggiorare fino a divenire insufficienza renale cronica negli stadi più avanzati
Sindrome sicca (30% dei casi), cioè una riduzione della salivazione e della lacrimazione
Ulcere cutanee (nel 19% dei casi)

Se non trattata nel tempo si ha interessamento dei reni (glomerulonefrite), del fegato (epatite da HCV), del sistema linfatico (linfomi) e/o ulcere cutanee alle gambe, per cui è sempre consigliabile una valutazione complessiva al momento in cui si presentano i primi sintomi della malattia, seguita da periodici controlli reumatologici (ogni 6-12 mesi) con lo scopo di individuare e trattare nella fase iniziale le suddette complicanze.
Alcuni pazienti possono sviluppare complicazioni tardive, come i tumori maligni dell’apparato linfatico e del fegato.

Come si diagnostica la crioglobulinemia mista?

La diagnosi viene posta sulla base della presenza di crioglobuline nel sangue, in associazione ai sintomi tipici e ad una infezione cronica da HCV. Nel 5-10% dei casi tuttavia le analisi del sangue non rivelano positività al virus dell’epatite C e si parla in questi casi di Crioglobulinemia mista idiopatica. Altri esami di laboratorio aiutano a confermare la diagnosi (positività del fattore reumatoide, riduzione del C4) o a valutare l’eventuale coinvolgimento di altri organi (fegato: transaminasi, rene: esame urine e creatininemia, ecc.) o altre possibili manifestazioni, come le tiroiditi autoimmuni, il diabete, e più raramente malattie del midollo osseo (linfomi), soprattutto nei pazienti HCV-positivi.

La diagnosi differenziale si pone con varie patologie sistemiche, infettive e neoplastiche, in particolare: l’epatite autoimmune, la sindrome di Sjögren, il linfoma non-Hodgkin a cellule B, il lupus eritematosi sistemico e l’artrite reumatoide.

Qual è la terapia utilizzata in caso di diagnosi di crioglobulinemia mista?

La terapia di prima scelta per la crioglobulinemia mista HCV-correlata mira ad eliminare l’infezione con farmaci antivirali come l’interferone-pegilato (PEG-IFN) e ribavirina, e la risposta virologica sostenuta (RVS) consente di curare in maniera definitiva la vasculite.
Tuttavia, una RVS si ottiene complessivamente solo nel 60% circa dei casi di infezione da HCV con le terapie attualmente utilizzate (interferone + ribavirina), anche se è prevedibile che la percentuale di risposte aumenterà sensibilmente con l’impiego dei nuovi farmaci antivirali oggi disponibili.
Nei casi in cui non si riesca ad eradicare l’infezione da HCV possono essere utilizzati farmaci immunosoppressori (cortisone o ciclofosfamide, da usare con cautela per gli effetti collaterali) o la plasmaferesi (solo per episodi acuti di vasculite).
Recentemente sono stati ottenuti buoni risultati con il rituximab, un anticorpo anti-CD20 che determina deplezione dei linfociti B e soppressione transitoria della produzione di crioglobuline.
Nei casi di vasculite crioglobulinemica grave è stata proposta, con buoni risultati, una terapia di prima linea con la combinazione di terapia antivirale e rituximab, che però richiede speciali autorizzazioni.
La prognosi complessiva è meno buona nei pazienti affetti dalle malattie renali, dall’insufficienza epatica, dalla malattia linfoproliferativa e dai tumori maligni.

A chi è possibile rivolgersi se si sospetta una crioglobulinemia mista?

In Italia esiste una apposita Rete nazionale per le malattie rare, compresa la crioglobulinemia mista, comprendente diversi Centri di Referenza Nazionali. Per la regione Lazio il CRN si trova nel Policlinico Umberto I di Roma, al quale è possibile rivolgersi qualora si sospetti o venga diagnosticata una crioglobulinemia mista o essenziale, per ottenere tutte le informazioni utili e il sostegno necessario.